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Por
Sharon E. Plon,
M.D., Ph.D., y
Claire Noll, C.G.C
El retinoblastoma ha sido el tumor
modelo que nos ha enseñado mucho sobre la genética del cáncer.
Aquí analizamos lo que hemos aprendido sobre la genética del
retinoblastoma y algunos de los términos relacionados con
genética que usamos.
Para comenzar, el retinoblastoma es un trastorno monogénico
asociado con mutaciones en un solo gen, concretamente el RB1. En
términos hereditarios, es autosómico. Esto significa que los
hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de heredar
una mutación en el RB1 y de trasmitir una mutación. Las
trasmisiones son dominantes, es decir, una mutación en una copia
del gen RB1 es suficiente para ocasionar un mayor riesgo de
enfermedad en el niño. Sin embargo, esta condición exhibe
penetrancia incompleta; en otras palabras, no todos los
portadores de una mutación en el gen RB1 sufren retinoblastoma.
La penetrancia es aproximadamente del 90%. Por lo tanto, si uno
de los padres es portador de una mutación en el gen RB1, el
riesgo de que el niño herede la mutación es del 50% y el riesgo
de que sufra retinoblastoma es del 45%.
El retinoblastoma también exhibe expresión reducida: en
ocasiones se presenta un tumor benigno (un retinocitoma) que
sufre regresión y deja solamente una cicatriz. Es por ese motivo
que se recomienda que el padre y la madre de un niño al que se
le diagnostica retinoblastoma se sometan a un examen ocular con
dilatación de los ojos. El hecho de que los padres presenten un
retinocitoma aumenta el riesgo de que tengan otro niño con
retinoblastoma. Probablemente lo que es más importante es que el
retinoblastoma presenta una alta tasa de mutaciones nuevas o de
novo. En otras palabras, la mayoría de los niños que heredan una
mutación en el gen RB1 y sufren un retinoblastoma son los
primeros integrantes de la familia que padecen esta enfermedad
porque la mutación en el gen RB1 puede haber ocurrido ya sea en
el óvulo o en los espermatozoides antes de la concepción. Además,
en el retinoblastoma esporádico la primera mutación en el gen
RB1 ocurre en algún momento durante el desarrollo del ojo.
Aunque la condición se trasmite como un rasgo dominante, tiene
el comportamiento de un desorden recesivo a nivel unicelular. Se
deben suprimir ambas copias de un gen antes de que una célula de
la retina se transforme en un retinoblastoma. Esta es la base de
la hipótesis de los dos impactos de Knudson para el desarrollo
de un tumor.
En la forma hereditaria del retinoblastoma, la primera mutación
se encuentra en el óvulo o en los espermatozoides. El niño es
portador de una mutación en el gen RB1 en todas las células del
cuerpo. Si ocurre otra mutación en el gen RB1 en una célula de
la retina al principio del desarrollo, esa célula no podrá
continuar funcionando con normalidad y ocasionará un
retinoblastoma. Como esta mutación tuvo lugar en una sola célula,
se la denomina mutación somática y a veces recibe el nombre de "segundo
impacto." Básicamente todos los niños con retinoblastoma
bilateral han heredado una mutación en el gen RB1. Sin embargo,
es importante recordar que lo contrario no siempre es así.
Aproximadamente uno de cada seis niños con retinoblastoma
unilateral también presentan la forma hereditaria.
Debido a la naturaleza hereditaria del retinoblastoma, es
importante realizar pruebas de detección de la enfermedad en los
hermanos y hermanas de los niños con retinoblastoma (especialmente
si se trata de un retinoblastoma bilateral) para detectar el
tumor en una etapa en que pueda ser tratado con mayor facilidad
con el fin de evitar la enucleación o la diseminación de la
enfermedad. Este tipo de prueba de detección suele requerir el
uso de anestesia local para la realización del examen ocular
cada tres o cuatro meses durante los primeros años de vida.
Los niños que padecen la forma hereditaria del retinoblastoma
presentan un mayor riesgo de sufrir otros tipos de cáncer en una
etapa posterior de la vida. Durante la niñez, estos niños tienen
un mayor riesgo de sufrir sarcomas, especialmente osteosarcomas.
En la edad adulta, tienen un mayor riesgo de sufrir distintos
tipos de tumores como cáncer de mama, melanoma y cáncer de
pulmón. El riego general de cáncer es más elevado si fueron
tratados con radioterapia. Recomendamos que a todos los niños
con retinoblastoma hereditario se les realice un examen de
seguimiento anual para detectar cualquier evidencia de un
segundo tipo de cáncer.
En la actualidad varios laboratorios disponen de estudios
genéticos para detectar mutaciones en el gen RB1. Se sabe que
muchas mutaciones diferentes ocurren en el gen RB1, por lo tanto
lo más óptimo sería que los estudios genéticos incluyan varios
métodos de laboratorio, entre ellos la secuenciación del ADN y
la detección de supresiones o reordenamientos del gen. Para
aquellos niños con enfermedad bilateral, el laboratorio estudia
una muestra de sangre para identificar las mutaciones en RB1
heredadas. Para los niños con enfermedad unilateral, lo más
adecuado es entregar para el estudio una muestra del
retinoblastoma junto con una muestra de sangre. El laboratorio
primero identifica las mutaciones en el tumor y después controla
la sangre para determinar si las mutaciones fueron heredadas o
si ocurrieron en el transcurso del desarrollo del ojo. Si los
estudios genéticos de un niño con retinoblastoma identifican la
mutación RB1 heredada, esta información puede usarse entonces
para estudiar a otros integrantes de la familia con el fin de
determinar si deben someterse a pruebas de detección de
retinoblastoma.
En aproximadamente el 5% de los casos, se puede asociar al
retinoblastoma con la pérdida o interrupción de un gen debido a
un defecto en la estructura de los cromosomas, tal como una
translocación o supresión cromosómica que se puede por medio de
la descripción del cariotipo o del análisis cromosómico de
rutina. En estos casos, el niño también puede exhibir un retraso
en el desarrollo y otras anormalidades congénitas. Para la
mayoría de los niños con retinoblastoma, la mutación solamente
será identificada en un laboratorio que estudia específicamente
el gen RB1.
Por ultimo, se debe recordar que los estudios genéticos para la
detección de mutaciones no son perfectos. En algunas personas,
los resultados de todos los estudios continúan siendo negativos.
En estos casos, se debe utilizar información adicional que
incluya los antecedentes familiares y la presentación clínica,
para determinar el riesgo que tiene la persona con respecto a
sufrir otros tipos de cáncer y el riesgo que esto representa
para su descendencia. Para más información, consulte
Más información sobre el
retinoblastoma.
Puntos para recordar:
-
Los niños con retinoblastoma
bilateral han heredado una mutación en el gen RB1. Es posible
que el padre o la madre sean portadores de esta mutación, pero
por lo general la mutación tuvo lugar en el óvulo o en los
espermatozoides antes de la concepción.
-
Aproximadamente uno de cada seis
niños con retinoblastoma unilateral también presenta la forma
hereditaria de la enfermedad y es portador de la mutación en
RB1.
-
Los hermanos y hermanas de niños
con retinoblastoma deben someterse a un examen ocular exhaustivo
cada tres o cuatro meses hasta los 4 años de edad.
-
Los niños con la forma hereditaria
del retinoblastoma (incluidos los casos de enfermedad bilateral)
tienen un mayor riesgo de sufrir segundos tipos de cáncer en
etapas posteriores de la vida y deben ser controlados con
detenimiento.
-
Cada vez se cuenta con más estudios
genéticos que nos ayudan a brindar asesoramiento con respecto a
los riesgos de tener otro hijo con retinoblastoma y a
identificar cuáles son los integrantes de la familia que
presentan un mayor riesgo.
Sobre los
autores
Sharon Plon, M.D., Ph.D.,
es jefa del
Texas Children's Cancer Center's Cancer Genetics Clinic,
jefa de la
Texas Children's Neurofibromatosis Clinic
y profesora asociada de pediatría y directora del
Medical Scientist Training Program
de Baylor College of Medicine. Claire Noll es asesora genética
diplomada del Texas Children's Cancer Center.
La Dra. Plon y su equipo están trabajando con diligencia para
identificar genes que cuando son mutantes dan como resultado un
aumento de la predisposición al cáncer. Otros proyectos de
investigación traslacional en curso en el laboratorio se centran
en los síndromes genéticos que predisponen al cáncer o a la
insuficiencia medular incluso la Anemia de Fanconi y el Síndrome
de Rothmund-Thomson.
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